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Longevida fisiologica saudavél
TRABALHO PESQUISADO SOBRE A IMPORTÂNCIA DA MELANTONINA NO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO

Pós- Graduação de Longevidade Saudável

Revisão do Trabalho Feito Pela- DRA MARIA QUITERIA CORDEIRO

Trabalho realizado na Universidade Federal de São Paulo / Escola Paulista de Medicina (UNIFESP/EPM), São Paulo SP
CARLA C. MAGANHIN, ADRIANA APARECIDA FERRAZ CARBONEL, JULIANA HALLEY HATTY, LUIZ FERNANDO PORTUGAL FUCHS, ITAMAR SOUZA DE OLIVEIRA-JÚNIOR,

RESUMO


A melatonina é um hormônio produzido pela glândula pineal, cuja secreção está diretamente relacionada ao ciclo claro escuro.
É um poderoso antioxidante e tem papel fundamental na regulação do estado sono/vigília, do ritmo de vários Processos fisiológicos, participando do controle do relógio biológico, inclusive nos seres humanos. Ressalta-se que há Evidências da sua ação no sistema genital feminino, influenciando a função ovariana e a fertilidade. De fato, este hormônio Interage com esteróides sexuais, como o estrogênio, modificando a sinalização celular e a resposta no tecido alvo. Estudos Clínicos sugerem que o tratamento com a melatonina interviria com a evolução de neoplasia-dependente do estrogênio. O Objetivo dessa revisão é analisar as principais ações da melatonina no sistema neuroendócrino, no ciclo sono-vigília, no Sistema imunológico, cardiovascular, e o sistema reprodutor feminino.

Papel funcional da melatonina na regulação da ritmicida de Biológica

A glândula pineal, associadamente aos núcleos supra quiasmáticos Hipotalâmicos, constitui parte importante do sistema neuroendócrino, Pela organização temporal dos diversos eventos fisiológicos
E responsável comportamentais 5. Isso é fundamental para a adaptação do Indivíduo e da espécie às flutuações temporais cíclicas do meio ambiente (regulação endócrina e metabólica); regulação do ciclo sono-vigília; Regulação do sistema imunológico; regulação cardiovascular, em especial Da pressão arterial, bem como no sistema genital 2,34, 6,7

Metabolização da melatonina

As duas principais vias de metabolização da melatonina ocorrem no Fígado e no cérebro. No fígado, ocorre a hidroxilação da melatonina Formando 6-hidroximelatonina, seguida de uma conjugação com sulfato Ou glucoronato, sendo posteriormente excretada na urina sob a forma De 6-sulfatoximelatonina (forma mais estável e de fácil avaliação pela (Determinação urinária). No tecido cerebral, a melatonina é convertida Em N-acetil-2-formilmetoxiquinurenamina que sofre degradação Imediata à N-acetil-5-metoxiurenamina. Outra via metabólica menos Importante é a formação de N-acetilserotonina e de 2-hidroximelatonina Cíclica, ocorrendo em várias células3, 4.

Mecanismos de ação da melatonina

A melatonina age através dos seus receptores específicos: MT1, MT2, MT3 5. Contudo, alguns autores questionam se este último Receptor (MT3) existiria ou seria uma enzima (redutase quinona 2) 9.
Além disso, há evidências da existência de receptores nucleares que a Melatonina3, 4 pode interagir e modificar a atividade de enzimas Citoplasmáticas10. Nos ovários de ratas, foram identificados os receptores MT1 e MT2 que atuam via redução do AMP cíclico5.

Ações intracelulares da melatonina

Na década de 90, o grupo do Dr. Reiter, no Texas (EUA), Apresentou os primeiros indícios de que a melatonina seria capaz de Atuar como antioxidante. Em revisão da literatura dos últimos 12 anos11,
Aponta que a melatonina diminui os radicais livres (hidroxila e peroxila).
É importante ressaltar que a concentração requerida para o efeito Antioxidante da melatonina está na faixa de milimolar (mM), enquanto Nos tecidos in vivo a faixa é de nanomolar (NM), ou seja, um milhão de
Vezes menor11. Esses trabalhos indicam que além de uma ação Antioxidante direto, a melatonina é capaz de agir sinergicamente com Vitaminas C e E11. A descoberta de que este hormônio, quando testado In vitro, atua na remoção de radicais livres abriu possibilidade de suas funções seria a de proteger o organismo de radicais livres com isto dando uma boa qualidade sono profundo
Resultantes do metabolismo intermediário.
A base molecular para atribuir uma ação antioxidante à melatonina Baseia-se na sua capacidade de atuar como um doador de elétrons em Processos não enzimáticos, além de inibir enzimas da família citocromo P450. De forma geral, sugere-se que a melatonina reduza a formação de peroxinitritos em modelos de inflamação e pleurisia, peroxidação Lipídica e a expressão da síntese de óxido nítrico. O efeito antioxidante Da melatonina é obtido apenas com doses farmacológicas, isto é, doses Superiores às concentrações encontradas no plasma11.

Melatonina e as respostas de defesa do organismo (Respostas imunológicas e inflamatórias) As células imunocompetentes possuem receptores de membrana Para melatonina acoplados à proteína G12,13. Os sítios de ligação para Melatonina são mais abundantes em linfóticos do tipo CD4+ do que o CD8+, sugerindo que as células CD4+ são as células mais responsivas À melatonina na subpopulação leucocitária. Nessas células, a Melatonina estimula a produção de interleucina-2 (IL-2) e interferongama

NO SISTEMA GENITAL EFEITOS DA MELATONINA FEMININOS

Perspectivas de seu uso como agente terapêutico no trato genital.

Na sua resposta conforme o ciclo circadiano, ou seja, o volume do Edema e a permeabilidade vascular são maiores e mais evidentes Durante o dia do que durante o período noturno. Esta ritmicidade não
É observada em camundongos pinealectomizados. O padrão do processo Inflamatório é restaurado após reposição de melatonina, em Doses farmacológicas, adicionada à água, oferecida apenas na fase de
Escuro15, 16.

Por outro lado, em inflamação alérgica pulmonar, asma brônquica, a melatonina apresenta efeito pró-inflamatório 17. Nesse modelo, o Infiltrado de eosinófilos no pulmão e a proliferação de células na medula
Ósseas estão reduzidas em animais pinealectomizados e se intensificam Com a reposição de melatonina.
Em resumo, os dados disponíveis evidenciam que a melatonina Atua como modulador de respostas inflamatórias e de respostas Imunológicas. Esta modulação parece ser positiva ou negativa, dependendo
Das células e mediadores envolvidos no processo. Além disso, Estes efeitos podem ocorrer em concentrações compatíveis com o Pico noturno de melatonina, ou em concentrações muito maiores, que
Sabidamente podem ser alcançadas quando a melatonina é administrada Como fármaco, mas ainda resta dúvida se essa ação pode ter alguma Relevância fisiopatológica.
Função da melatonina no sistema genital feminino Por muito tempo, o conhecimento da ação da melatonina esteve Restrito ao sistema nervoso central. Contudo, o interesse da Melatonina diretamente nas gônadas aumentou muito nos últimos anos Com a identificação de sítios de ligação da melatonina18 e da caracterização Do receptor de melatonina em ovários de ratas 5. Além disso, Alterações nos níveis séricos de melatonina estão relacionados com  Distúrbios da ovulação em mulheres19, bem como em ratas20.
Em ratas e no ser humano há evidências da ação direta da Melatonina sobre a função ovariana: modulação da esteroidogênese Ovariana21, principalmente na produção de progesterona22. Além disso,
Há presença de altas concentrações deste hormônio no líquido do Folículo pré-ovulatório23 e de receptores de melatonina do tipo I (MT1) E do tipo II (MT2) nos folículos ovarianos humanos 24.
Os níveis de melatonina podem influenciar os processos fisiológicos E neoplásicos do sistema reprodutor. Sabe-se que mulheres com Atividade proliferativa neoplásica tem níveis de melatonina muito abaixo
do normal25. Esse fato sugere que haveria uma associação entre o Crescimento neoplásico e quantidade de melatonina. Por esta razão, Muitos autores estão investigando o mecanismo de ação molecular da Indolamina, bem como testando no tratamento coadjuvante dos tumores Malignos dependentes do estrogênio do sistema genital feminino25.
Por outro lado, níveis de melatonina elevados foram encontrados em Distúrbios endócrinos como a síndrome dos ovários policísticos (SOP)26. Estes fatos sugerem que a melatonina teria influência no
Funcionamento do sistema genital, principalmente nas gônadas.
Voordouw ET al.27 observaram que a melatonina associada ao Progestagênio teria efeito na inibição da função ovariana, sem alterar o Ritmo sono-vigília. Estes últimos autores sugeriram que a melatonina
Poderia ser empregada na anticoncepção humana.
Especula-se que a melatonina tem requisitos para ser considerada Fármaco antiestrogênico, por sua interferência nos receptores de Estrogênio27. Além disso, age na síntese de estrogênios pela inibição de
Enzimas (aromatase) que controlam sua interconversão a partir de seus
Precursores androgênicos27.
Experimentalmente, a melatonina previne a promoção e o crescimento De tumores mamários induzidos espontânea ou quimicamente Em roedores27. Este efeito também foi observado em cultura de células
(in vitro). Este hormônio inibe a proliferação e a capacidade de invasão Das células no câncer de mama27. O provável mecanismo de ação seria Sua interação com os receptores estrogênios nas células epiteliais e Também por aumentar a imunidade local, propriedade antioxidante e Efeito inibitório na atividade da telomerase, enzima importante na Mitose e na proliferação28a, b. Além do mais, a melatonina pode exercer Seus efeitos protetores contra o crescimento neoplásico pela inibição Da atividade da enzima aromatase (converte androgênios em (Estrogênios) no tecido mamário afetado28a, b. A melatonina também é Inibidora endógena específica de receptores alfa de estrogênio via Calmodulina29, reduzindo a influência do estrogênio no desenvolvimento Tumoral. A melatonina bloqueia a calmodulina e, portanto, Antagoniza a ação do estrogênio nas neoplasias29.
Em estudos experimentais com ratas e hamster, a retirada da Pineal (redução dos níveis de melatonina), leva à abertura vaginal Precoce, hipertrofia ovariana e aumento da cornificação das células
Vaginais e anovulação crônica20, 30,31, 32. Esses efeitos podem ser revertidos Após administração de melatonina. Em contraste, a melatonina Reduz o peso dos ovários e retarda o amadurecimento sexual em Ratas30. A reposição de melatonina é capaz de reverter em ratas o Ciclo estral contínuo e anovulatório transitório, provocado por exposição À luz contínua ou devido à remoção da pineal33, 34. A redução da Melatonina pode diminuir a implantação embrionária, bem como Interferir com a gestação33.
Apesar da sua etiologia ainda ser controversa, vários estudos Apontam para a associação desta síndrome (SOP) com distúrbios Metabólicos, sobretudo com hiperinsulinêmica e resistência insulínica35.
Em virtude do distúrbio no metabolismo da insulina, há alterações na Síntese dos fatores de crescimento insulinóides e aumento das frações Livres, principalmente de IGF-I e IGF-II35. Alguns autores correlacionam Essas alterações com o estado hiperandrogênico, com as anomalias na Ovulação e com o abortamento de repetição em mulheres com Síndrome do ovário policístico (SOP) 36. Há indícios ainda que a Melatonina influencie na ação do hormônio de crescimento e dos Fatores insulinóides37. Além disso, atuaria diretamente no ovário, Especificamente no desenvolvimento folicular (presença de altas (Concentrações no líquido folicular)23,38e na sua produção hormonal39.
Os animais pinealectomizados desenvolvem resistência insulínica (em adipócitos e células musculares) dependente da redução considerável Na síntese dos transportadores de glicose do tipo GLUT4, sendo Que o tratamento de reposição com melatonina restaura o conteúdo de GLUT4 no tecido adiposo40 Em suporte à ação da melatonina sobre a Resistência insulínica, Lima et al.41 demonstraram consideráveis modificações Morfológicas e morfométricas nas células B do pâncreas (produtoras de insulina) em animais pinealectomizados. Por este mecanismo De ação, a melatonina poderia interferir, indiretamente, na Função ovariana devido ao distúrbio endócrino relacionado à Hiperinsulinêmica e aos fatores insulinóides42. Assim, há evidências da  Os Estudos mostram que os ovários policísticos melhoram muito, com o tratamento adequado do uso da melatonina durante o dia no sol claro, com diminuição dos cistos .

BIBLIOGRAFIAS.

Participação da melatonina no sistema reprodutor de forma direta com Ativação do receptor e indiretamente, por alterações neuroendócrinas, Imunológicas, antioxidantes e metabólicas.
Com esta revisão, concluímos que existe um vasto campo para o estudo da melatonina e seus efeitos em ginecologia, além das Perspectivas de seu uso como agente terapêutico no trato genital.

Rev Assoc Med Brás 2008; 54(3): 267-71 271 EFEITOS DA MELATONINA NO SISTEMA GENITAL FEMININO 34. Santos KRP, Mendonça JS; Teixeira VW, Teixeira AAC. Influência da ausência de luz sobre o ciclo estral de ratas. Arq. Inst Biol. 2003;70(1):21-3.
35. Setoff L, Fritz MA Obesity. The physiology of adipose tissue, and the Problem of obesity. In: Speroff L, Fritz MA, editors. Clinical gynecologic Endocrinology and infertility. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005. p.779-804..

DRA. MARIA QUITERIA
PÓS- GRADUANDA DO CURSO DE LONGEVIDADE SAUDAVÉL
PROF. ITALO RACHID